一 、疫苗接种简史

（一）早期(qi)进展：

人类尝试疫苗接种并不是从Edward Jenner 接种天花疫苗开始的。早在7 世(shi)纪，一(yi)些印度佛(fo)教(jiao)徒就试(shi)图饮用蛇毒(du)以产生(sheng)免疫(yi)力,他们可能也(ye)诱(you)导了抗毒素样的免疫反应。

16世纪(ji)，印度(du)的(de)婆罗门(men)教徒定期接种人痘，即(ji)将天花脓包中的(de)脓液干燥后接种人皮肤。

18世纪(ji)的文献(xian)记录了中国的天花疫(yi)苗接(jie)种。

19世纪(ji)70年(nian)代晚期(qi)，Louis Pasteur对(dui)鸡霍(huo)乱弧菌进行(xing)减毒的(de)研究是自Jenner发表《天花疫苗》以来(lai)相(xiang)关(guan)领域的(de)第一个重大进展。

19世(shi)纪末，人类研(yan)制成功了伤寒，鼠疫(yi)和(he)霍乱的灭活疫(yi)苗。

（二）20世纪上半叶

（三）20世纪下半叶(ye)

20世(shi)纪下(xia)半叶随着病毒能够通过(guo)细(xi)胞静置培养传(chuan)代，疫苗(miao)的发展(zhan)自1949年起开始进入黄金发(fa)展时代。曼彻斯大(da)学的(de)Hugh和 Mary maitland在1928年发(fa)明(ming)了细胞(bao)瓶组织培养技术,随后许多研究都致力(li)于该方法的改进(jin)。 Maitland用含(han)有鸡血(xue)清和矿物盐(yan)的培养基无菌培养切碎的鸡肾(shen)用以扩增牛痘(dou)病毒。Geoge gey通过连续(xu)滚动培养管(guan)增加细胞的通氧量(liang)从(cong)而提高了病毒(du)产(chan)量(liang)。John enders、 Thomas weller和 Fred robbins于20世纪40年代末在波士顿儿童医院开(kai)展了细胞培养的(de)研究。在使(shi)用了 Maitland的组织培养技术之后,他们决定尝试利(li)用外植的人(ren)体(ti)细胞(来自出生后不(bu)久死亡(wang)的(de)新生儿的(de)皮肤和肌肉组织的(de)成纤(xian)维细胞(bao))进行病毒培养。第一次成(cheng)功(gong)是在人单层细胞培养物(wu)上培养 LansingⅡ型脊髓(sui)灰质炎病毒(du)。能够在体外(wai)单(dan)层(ceng)细胞上以(yi)相对简(jian)单(dan)、安全的方(fang)式培养人类病毒(du),使得疫苗(miao)学迅(xun)猛发展(zhan),迄今(jin)势(shi)头未减。

二、疫苗产业

疫(yi)苗(miao)研(yan)发是(shi)个困难，复(fu)杂，高风(feng)险(xian)而且昂贵的(de)，它包括临床研(yan)究，工艺(yi)开(kai)发和(he)(he)检定方法研(yan)究。疫(yi)苗(miao)研(yan)究高风(feng)险(xian)表现(xian)在(zai)大多(duo)数候选疫(yi)苗(miao)在(zai)临床前或临床早(zao)期(qi)就宣告失败。疫(yi)苗(miao)研(yan)发需要强有(you)力(li)的(de)管理系统和(he)(he)质(zhi)量控(kong)制以及科学家和(he)(he)工程师必不(bu)可(ke)少的(de)技能(neng)。临床研(yan)发阶段包括按一定程序(xu)在(zai)人体中进行(xing)的(de)疫(yi)苗(miao)安全(quan)性(xing)(xing)，免疫(yi)原性(xing)(xing)和(he)(he)有(you)效性(xing)(xing)的(de)研(yan)究。一般包括3个(ge)阶段：I期，对少量受(shou)试者(zhe)进行早期的(de)安全性和免(mian)疫原(yuan)性研究。II期(qi)，在200-400名受试者中进行安全(quan)性(xing)，剂量(liang)范围(wei)和免疫(yi)原(yuan)性(xing)研(yan)(yan)究。量(liang)范围(wei)和免疫(yi)原(yuan)性(xing)研(yan)(yan)究。有时需要进行Ⅱb期试验,即非(fei)批(pi)准(zhun)市(shi)的概(gai)念验证(zheng)( proof-of- concept,PoC)研究(也就是在动(dong)物模(mo)型或人(ren)体上初步证实疫(yi)苗有效性);Ⅲ期,按许可标准进行的安全性和有效性试(shi)验。工艺开发(fa)涉(she)及制造符(fu)合临(lin)床试(shi)验监管(guan)要求的试(shi)验用疫苗(miao),包括(kuo)多(duo)批用于临床试(shi)验、临床前毒理学研究(jiu)和分析评估的(de)疫苗。工(gong)(gong)艺开发还包括(kuo)确定最终放大的(de)生产工(gong)(gong)艺,并(bing)通常按(an)1/10或(huo)全量的(de)生(sheng)(sheng)产(chan)规模连(lian)续(xu)生(sheng)(sheng)产(chan)3批疫苗(miao)供临床免疫原(yuan)性研究用。检(jian)定(ding)方法研究涉及建立全(quan)套能够检(jian)测(ce)原(yuan)料纯(chun)度、疫苗(miao)产品稳定(ding)性和效力(li)以及通过免疫学(xue)和其他标准预(yu)测(ce)疫苗(miao)效力(li)的方法。是否继续研发的抉择要贯穿临床试验和工艺开发的每个阶段(duan),并要(yao)以(yi)数据(ju)为依据(ju)。临床、生产(chan)工艺以(yi)及检定(ding)的研发工作(zuo)要(yao)成为一个整(zheng)体。

“工艺”可被笼统地分(fen)为2类:批生产和(he)后(hou)处理。批生产包括细胞培养和(he)(或(huo))发酵以及后续的各种疫苗纯化步骤。后处理包括(kuo)佐剂(ji)/防腐剂(ji)的加入、西林瓶或(huo)者注射器灌装(包括活病毒疫苗(miao)冻干)、贴(tie)签、包装和入库保藏等。工艺开发可能像临床试验一样花费昂贵,对于整个疫苗研(yan)发的成功(gong)是至关重要的。研(yan)发进入申(shen)报阶(jie)段后,随(sui)着临床研究规(gui)模扩大、生(sheng)产规(gui)模放(fang)大和生(sheng)产厂房建设(she),费用逐(zhu)步增加。获批后疫(yi)苗的安(an)全(quan)性和有效(xiao)性研究(4期临床)也是很必要的 ,这需要大量的(de)(de)额外费用。需要重点指出(chu)的(de)(de)是,与药(yao)品不同,通常来说疫苗在通过了早期的人体临(lin)床概念验证(zheng)研究后获(huo)得(de)最终批准的可(ke)能性非(fei)常大。     

临(lin)床(chuang)研究(jiu)比生(sheng)物工艺开发更为直观,因为它直(zhi)接(jie)决定了疫苗研(yan)发(fa)是(shi)否继(ji)续进行。这两个过程相(xiang)互交(jiao)织,每个过程都(dou)有限速步(bu)骤,因(yin)此必须(xu)协同一致。第一阶(jie)段涉(she)及使疫苗(miao)通过临床Ⅱ期概(gai)念验证研究(在(zai)动物模型或人体初步(bu)验证有效性),需要花费两年或更长(zhang)时间。首先需要候选(xuan)疫(yi)苗被基础研究实验室认可,然后进行以下研发(fa)活动:制备临床I期(qi)样品的(de)(de)小量工艺和配方、疫(yi)苗签发的(de)(de)检定分析方法、临床前(qian)毒理学研究、评(ping)估临床反应的(de)(de)免疫(yi)学检测方法、新药(yao)研究申请、设计十合理的(de)(de)I/Ⅱa临床试验。第二步(bu)是在临床Ⅱb剂量研究开始之前(qian)确定产品(pin)和(he)工艺,需(xu)要花费一年(nian)或(huo)更长时间。需(xu)要确(que)定的内容(rong)包括(kuo)合成(cheng)/生(sheng)物工艺步骤、组(zu)分数量和稳定(ding)性/配方(fang)等。稳定性、签发(fa)和(he)(he)原材(cai)料(liao)检(jian)定方(fang)法(fa)必须准备(bei)就绪。此外(wai)还必须建(jian)立支持剂量研究的免疫(yi)学和(he)(he)其他(ta)检(jian)测方(fang)法(fa),以及撰写疫苗工(gong)艺(yi)和(he)产(chan)品(pin)申请(qing)计划。第三步是确(que)定(ding)临床(chuang)剂量以及达到合适的生产(chan)规模，需要(yao)花费两年成更(geng)长时间(jian)(jian)。通常在中试车间(jian)(jian)完成临床(chuang)级疫苗的生产(chan)、灌装和(he)签发;在II 期临床试验中闸(zha)明疫(yi)苗的安全性和(he)剂量(liang)反应(ying);为3期临床确定(ding)关(guan)键的检测方法;批间一致性(按生产规模连(lian)续生产不(bu)善于3屁符合质量(liang)标(biao)准的(de)疫苗产(chan)品的(de)能力);完(wan)成向正式(shi)生(sheng)产(chan)(chan)车间的(de)技术转移，包(bao)括生(sheng)产(chan)(chan)工(gong)艺和检定法。对于那不能用动物模型预(yu)测其在(zai)人体效(xiao)果的(de)疫苗，如(ru)人类免疫缺(que)陷病毒(HIV )、疟疾和结核病疫苗，可进行(xing)小规模的II b 概(gai)念验证试(shi)验。这可为工艺开(kai)发、分析(xi)方法开(kai)发和(he)工厂建(jian)设等重要资源的投入提供决策依(yi)据。

通常疫(yi)苗(miao)检(jian)定方法的(de)研发是很困难(nan)的(de)，因(yin)为大多(duo)数(shu)情况下疫(yi)苗(miao)被监管部门认为是不易界定的(de)生物(wu)制(zhi)品(pin)。疫(yi)苗(miao)签发检(jian)测最初采用功能(neng)性(xing)效力试验，如(ru)动物(wu)免(mian)疫(yi)原性(xing)检(jian)测等(deng)。近年来能(neng)够(gou)反映疫(yi)苗(miao)效力的(de)更强大和精确的(de)体外方法已被广(guang)泛(fan)接受。一般(ban)来说,生(sheng)物学检(jian)测方法的(de)不稳(wen)定(ding)性(xing)是(shi)实现工艺放大和(he)生(sheng)产一致性(xing)的(de)主(zhu)要障碍。

第(di)四阶段是(shi)组织完成关(guan)键性的(de)3期临床(chuang)试验和批间一致性研究，需要(yao)36~48 个月。3 期临(lin)床试验(yan)成功的(de)关键点包括根(gen)据发病率准确(que)估算样本(ben)量(liang)、低试验(yan)退出率、将来要(yao)写入说明书的(de)精确(que)临(lin)床终(zhong)点定义、按照最高标准进行(xing)严格的(de)数据管理等。除了临(lin)床研究，还进行(xing)扩大和生产稳(wen)定批次(ci)( 包括(kuo)向(xiang)生产设施转移所有检测方法(fa))、设施(shi)验证(zheng)、证(zheng)明生产一致性(xing)和实时稳性(xing)等。

最(zui)后一个阶段是生物制(zhi)品许可申请( Biologics License Applieation,BLA )的准备、注册和(he)疫苗投产(chan)，需要18~24 个(ge)月。这样,假(jia)设(she)整个过程按照预先计划进(jin)行，需要10~ 15 年。

生产工(gong)厂造(zao)价非常昂贵,根据生(sheng)产规模、生(sheng)产复杂(za)性和(he)按照(zhao)动(dong)态(tai)药品生(sheng)产管(guan)理规范(current goodmanufacturing practices,cGMP) 要求(qiu)用于清洁和工艺(yi)验证的大约20% 额外费用(yong)，需要5 千万(wan)~3 亿美(mei)元。除(chu)了少数例(li)外,每种疫(yi)苗需要不同的(de)生产(chan)厂房,这是因为各有不同的生产(chan)要求,不同(tong)产品的切换(huan)会造成管理(li)上的困难。一(yi)些工艺过程是可放大的,像细菌或酵母发酵,因此扩(kuo)大(da)生产设备( 也(ye)就(jiu)是发酵罐)的(de)尺寸会在很大(da)程度上提(ti)高产量，随着生产规模的(de)扩大(da)单位成本也会降低。其他生产工艺( 如用鸡(ji)胚和细胞培养生产病毒性疫苗)是(shi)不易(yi)放(fang)大的。为提高产量,就需要建(jian)造额外(wai)(wai)的工(gong)(gong)厂或者在(zai)现有工(gong)(gong)厂内建(jian)造额外(wai)(wai)的生产模块,因此(ci)随着生产(chan)规模(mo)的扩大单(dan)位成本不会明显降低。尽(jin)管疫苗批(pi)量生产(chan)非常复杂，疫苗投产(chan)3~5 年后大多数批量(liang)疫(yi)苗的全部成本下降到每剂10 美分(fen)以下,而且产(chan)品(pin)成本主要与灌发、封(feng)装(zhuang)和包(bao)装(zhuang)有关，对于生产(chan)厂家有限的成熟疫苗,能够在(zai)整个(ge)产品(pin)周期(qi)保持很(hen)高的(de)利润(run)空间。

生产工厂的建设需要提前进(jin)行( 在(zai)获批前4-6年)，包(bao)括为了加速产品上市(shi)而建立产品库存所需要16 -12 个月(yue)。否则，从获批到上市之间会(hui)有1~5年(nian)的(de)延迟(chi)期。

此外，最(zui)好能够在(zai)最(zui)终(zhong)疫(yi)苗(miao)(miao)生产(chan)(chan)(chan)车间内(nei)生产(chan)(chan)(chan)出稳(wen)定(ding)批次，以此证明疫(yi)苗(miao)(miao)稳(wen)定(ding)生产(chan)(chan)(chan)的能力(li)并用于3期临(lin)床效力试验(yan)。否则(ze)，需要通过免疫(yi)学研(yan)(yan)究来“桥连”用于(yu)效力试验(yan)的产(chan)品(pin)和商业(ye)化工(gong)厂生产(chan)来的产(chan)品(pin)。如果(guo)免疫(yi)学方法(fa)不足以强(qiang)大，就会尤(you)其困(kun)难，类似情况经常发(fa)(fa)生在细胞免疫(yi)检测中。如果(guo)产(chan)品(pin)研(yan)(yan)发(fa)(fa)失败，上述决(jue)策会带来巨(ju)大的金(jin)融风险，这也是疫(yi)苗(miao)产(chan)品(pin)研(yan)(yan)发(fa)(fa)往往局(ju)限于(yu)大型(xing)制药公司(si)的一(yi)个主要原因。

一个新药或(huo)者新疫苗(miao)的研发预计(ji)花费从1993年的2.31亿美元上升(sheng)至2003 年的8.02 亿(yi)美元(yuan)，到2010 年达到10 亿美元。这些估算考虑到了所有(you)的(de)成(cheng)本,包(bao)括产品研(yan)发失败的(de)费(fei)用、获批(pi)后临(lin)床试验的(de)费(fei)用和(he)改进生产工(gong)艺(yi)的(de)费(fei)用。大约只有(you)50%的费用(yong)是有形(xing)的,其余的是资金成(cheng)本。然而这些数字是有争议的( 另(ling)有人估价(jia)为1亿~2 亿美元)。然而通过(guo)两种途径验证了较高的这一估价。第一，公司或业(ye)内(nei)每年(nian)报(bao)批的新疫苗数(shu)量(liang)很(hen)少，与每个(ge)新产品研发费(fei)用(yong)为6 亿(yi)~8 亿美元相关。如果(guo)一个公司每年花费1亿(yi)美元用来进(jin)行疫(yi)苗研(yan)发,那么(me)预期每(mei)6~8年有一个新产品(pin)，这与事实基本相符。第二(er)，生物技术公(gong)司专(zhuan)注于一个疫苗并将其(qi)成功投放市场花费的研发费用为(wei)5 亿~7 亿美元( Aviron/Medimmune）。总的来说，疫苗(miao)研发从(cong)概念到(dao)获批是一个漫长的过程，可用今年来皮(pi)中的几种疫苗(miao)的研发时间为例说明。

为了理解疫苗研发(fa)中产业所起的主导作用,必须了解疫苗(miao)研发公司与其合(he)(he)作伙伴(ban)之间的关系。疫苗(miao)研发合(he)(he)作网络中各(ge)合(he)(he)作伙伴(ban)的相对贡献如表3-4所(suo)示。

美国(guo)政府的(de)几个机(ji)构在疫苗研发(fa)中(zhong)扮演着重要角色。美国(guo)国(guo)立(li)卫生研究院( NIH)是支持(chi)内部和外部(主(zhu)要是学术单位)针对病原体( 如HIV )开展基础研究(jiu)( 如(ru)基(ji)因(yin)疫苗和T 细胞记(ji)忆研究)的主要(yao)经费(fei)来源。这些研(yan)究有可能发现新的候选疫(yi)苗。通 过其(qi)疫(yi)苗临床试验网络，近年来NIH 在国内以及国际上(shang)临床开发领域的(de)影(ying)响(xiang)力得到了提高。此(ci)外，NIH 在1999 年成立了(le)Dale and Betty Bumpers 疫(yi)苗研究中(zhong)心，主要目(mu)的就是为了研发(fa)HIV 疫苗。

作为美国FDA 的一个部门，生物制品评价和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research,CBER) 主(zhu)要(yao)负责新疫(yi)苗的审(shen)批。CBER 针对疫(yi)苗生产(chan)工艺、设(she)施和(he)各级临床试验制(zhi)订了相应标准(zhun),用以确保获批疫(yi)苗(miao)的(de)安全性和有(you)效性。这些标准对疫(yi)苗(miao)研发的(de)本质和方向以及疫(yi)苗(miao)研发的(de)成本有(you)着深远的(de)影响。此外,CBER 内(nei)部(bu)保持着(zhe)一个强大的(de)研究基础(chu)，使它能够更好(hao)地评估各种(zhong)研究的(de)数据,同(tong)时(shi)它也是国际上最(zui)重(zhong)要的疫苗监管机构。

美国疾(ji)病(bing)预防控制中心(CDC) 主(zhu)导(dao)流行病学研究,确定疾病对公共卫生的影响等级,进行必要(yao)监测(ce)以确(que)定危(wei)险因素(su)。它(ta)在疫苗(miao)研(yan)发(fa)(fa)中最主要(yao)的作用(yong)是为疫苗(miao)研(yan)发(fa)(fa)确(que)定公共卫(wei)生优先权,并且(qie)是(shi)负(fu)责(ze)安全性(xing)和有(you)效性(xing)流行病学研究的主要(yao)政府机构。这些是(shi)对疫苗(miao)公(gong)司实施的IV期临床的补充。通(tong)过(guo)美国免(mian)疫实施咨询委员会(hui)( ACIP),CDC 推荐疫苗的使(shi)用,并且负责大多数疫苗的公共(gong)采购( 大约41% 直(zhi)接(jie)通过儿童疫苗计划采购，大约16%间(jian)接通过(guo)联邦、州(zhou)和地方政府采购,总计(ji)大约为美国儿童(tong)疫苗的57% )。这使得CDC 在决定疫(yi)苗需求(qiu)和潜在利(li)润方面具有重(zhong)要作用。美国儿科学会和美国家(jia)庭医生学会等(deng)专业组织也为(wei)疫(yi)苗的(de)(de)使用提供建议，目前美联邦(bang)还没有针(zhen)对成(cheng)年人(ren)的(de)(de)疫(yi)苗计划，尽管国家(jia)医疗保险愿意(yi)为(wei)接种(zhong)流感疫(yi)苗和肺(fei)炎(yan)结合疫(yi)苗付费(fei)，许(xu)多(duo)私人(ren)保险并不涵盖成(cheng)年人(ren)的(de)(de)免疫(yi)接种(zhong)。

美国(guo)国(guo)防部(Dep artment of Defense,DOD) 主(zhu)导特定疫苗(miao)的(de)研(yan)发，以保护美(mei)国(guo)官兵(bing)在(zai)部署至海外服兵(bing)役前免受传染病的(de)侵扰(rao)。因此,DOD 对当前或将来行动地区的各种传(chuan)染(ran)病威胁进行评估。如果私营机构不能(neng)提供疫苗(miao),DOD 将主导这些疫(yi)苗的(de)研究。由此(ci)产生的(de)疫(yi)苗可能会惠及美国旅(lv)游者以及流行(xing)区域居民。除了进行(xing)疫(yi)苗研发之外(wai),DOD 有生产小规模试验性疫苗的能力,但许多此类工(gong)作(zuo)是与或大或小的公司合作(zuo)完成的。最(zui)近(jin)通过的一项2001计划将会大幅提高DOD 的生产(chan)能力,该(gai)计划旨在建设一个政(zheng)府所有、合同运营的(de)疫苗生产(chan)设施。

Walter Reed 陆军研究所(suo)( Walter Reed Army In-stitute of Research,WRAIR )、美国军(jun)队传(chuan)染病医学研究所( US Army Medical Research Institute for Infec-tious Diseases,USAMRID)、海军(jun)医学研究中心( Na-val Medical Research Center) 均为DOD 下属为军方(fang)提供基础和应(ying)用医学(xue)(xue)研究服务的机(ji)构(gou)。最近，为了建(jian)立应(ying)对生化(hua)恐怖威胁的医学(xue)(xue)应(ying)急对策，DOD 内部的一些部门与工业伙(huo)伴(ban)紧密合作。DOD 也开(kai)展针对(dui)疟疾和HIV 的重(zhong)要研究(jiu)。这种(zhong)结(jie)盟为(wei)迅速(su)启(qi)动医学措施(shi)以应(ying)对军方感兴趣的新病原奠定(ding)了必要基础。

隶属于(yu)健康和人类(lei)服务部的物(wu)医学(xue)高(gao)级研(yan)究与发(fa)展管理(li)(BiomeialAdan ed ResearthandDelqpment Aauhoiy,BA RDA)成立(li)于2006 年，用于促进应对紧急公共卫生事件的疫苗和其他相关物(wu)品的开发和采购。BARDA还(hai)负责生(sheng)物盾牌(pai)计划(hua)(PojetBioshied ).用于对付可能遇到(dao)的生物或其他威胁。目前已经成功建立了针(zhen)对天花(hua)、炭(tan)疽、肉毒毒素的医学应急措(cuo)施。此外,BARDA 还为各种新型大流(liu)感疫苗的早(zao)期研发提供经费资助(zhu)。BARDA实际(ji)上的作用(yong)是覆盖(gai)和(he)填补NIH 资助(zhu)的临床前或I期临床(chuang)与处于2期或申报阶段的(de)生物盾(dun)牌项目之(zhi)间的(de)空白。

美国(guo)国(guo)际开发署(shu)(U.s Agency for IntermationalDevelopment,USAID) 对那(nei)些可能对发展中国家(jia)5 岁以下儿童产(chan)生重大影响(xiang)的疫苗研(yan)发提供有限的支(zhi)持。

非政(zheng)府组(zu)织的作用正在逐步加强。比(bi)尔和(he)梅琳达盖(gai)茨基金会(hui)( Bill and Melinda Gates Foundation )向国际艾(ai)滋病疫苗行动组织( Intermational AIDS Vac-

cine Initiative)、疟疾疫苗行(xing)动组(zu)织( Malaria Vaccineative)和Aeras(致力于开发结核病(bing)疫苗)等多个组(zu)织提供了大(da)量资(zi)金,用(yong)于研发那些可能对发展中国(guo)家产生重大(da)影响的疫苗。此(ci)外,PATH(Programs for Approprivate Technology in Health) 也是一个非(fei)营(ying)利(li)的相关组织,专门(men)为发(fa)展中国(guo)家(jia)研(yan)发(fa)疫苗技(ji)术面(mian)打造私有组(zu)织之间的合作关系。这些产品研(yan)发(fa)合作伙(huo)伴组(zu)织( 实际(ji)上是非营利性生(sheng)物技(ji)术(shu)公司)不(bu)但为其生(sheng)物(wu)技术和大型制药合作伙(huo)伴带来了(le)专业知识、动物(wu)模(mo)型、免疫检测方法和疫苗试验基地,还提供了降低科技风(feng)险、机会成本和金融(rong)风(feng)险的早期资(zi)本投资(zi)。此(ci)外,他(ta)们还提供验证新(xin)型疫苗技(ji)术和平台的(de)(de)(de)机会(hui)。能够(gou)提供全方位服(fu)务的(de)(de)(de)大型疫苗公司的(de)(de)(de)主(zhu)要(yao)作(zuo)用是疫苗研(yan)发(fa)。他(ta)们的(de)(de)(de)基础研(yan)究有限，但对特定(ding)生物(wu)的(de)(de)(de)针对性研(yan)究较多,优势主要在(zai)临床和(he)(he)工艺开(kai)(kai)发方(fang)面。工艺开(kai)(kai)发和(he)(he)化学工程的技术和(he)(he)人员主要在(zai)这些公司,而无其他来源。符合(he)FDA标(biao)准的(de)临床试验几(ji)乎全部由这些(xie)大(da)公司(si)完成，而(er)这些(xie)项(xiang)目的(de)早期研发(fa)往往由学术界和合同研究组(zu)织(contract research organizations,CROs )完成。这(zhei)些大公司还具备临床研究(jiu)、监管(guan)事(shi)务、数据(ju)管(guan)理、统计、项(xiang)目管(guan)理以及其他所需学科的(de)(de)技术和(he)人(ren)员。或许(xu)更重要的(de)(de)是，这(zhei)些公司的(de)(de)管(guan)理是结构化的(de)(de)，能够迅速(su)做出(chu)是否继续研发(fa)的(de)(de)决(jue)定(ding)。这(zhei)是降(jiang)低风险和(he)评估有效疫苗开(kai)发(fa)所必(bi)需的(de)(de)。